Funding Status: Funded!

This grant has been fully funded!

Lorem Sit Amet Dolor
Researcher: Lorem Sit Amet

123 abc lane, Townsville, ZZ 00000, USA
Funding Progress: $§ / $§§§§§

Signup to see this grant's details

Combinatorial Strategies Alongside ACVR1 Inhibition in DIPG
Translational
DIPG, Childhood (Brain Cancer)
Lay Summary


 We and others recently discovered a novel cancer gene, ACVR1, to be mutated in approximately 25% diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), most commonly in the youngest patients, and co-segregating with K27M mutations in histone H3.1 (HIST1H3B/HIST1H3C). ACVR1 encodes a receptor serine/threonine kinase mutated in the germline of patients with the congenital malformation syndrome FOP (fibrodysplasia ossificans progressiva), and is known to activate the BMP pathway via aberrant responsiveness to activin A and other ligands. As a proof-of-principle to explore the efficacy of targeting the receptor in DIPG, we have utilised a novel series of inhibitors developed by the Structural Genomics Consortium for FOP in our patient-derived models. We have shown a differential efficacy in ACVR1 mutant DIPGs both in vitro and in vivo in response to the compounds LDN-193189 and LDN214117, representing distinct chemotypes, and with concurrent downstream pathway inhibition. Although both compounds penetrate the CNS at doses able to elicit a response, the effects on survival in our orthotopic xenografts remains modest, with an extension of only 14 days. We hypothesis that combining ACVR1 inhibitors with other agents will lead to a prolonged response that may be significantly more likely to prove beneficial to children in the clinic. We propose to identify and test the most effective combinations through rational candidate and screening approaches in vitro and in vivo. This will be underpinned by our expertise in disease biology and genomics, as well as an innovative analytical approaches to identify novel interactions. 

Executive Summary


 We and others recently discovered a novel cancer gene, ACVR1, to be mutated in approximately 25% diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), most commonly in the youngest patients, and co-segregating with K27M mutations in histone H3.1 (HIST1H3B/HIST1H3C). ACVR1 encodes a receptor serine/threonine kinase mutated in the germline of patients with the congenital malformation syndrome FOP (fibrodysplasia ossificans progressiva), and is known to activate the BMP pathway via aberrant responsiveness to activin A and other ligands. As a proof-of-principle to explore the efficacy of targeting the receptor in DIPG, we have utilised a novel series of inhibitors developed by the Structural Genomics Consortium for FOP in our patient-derived models. We have shown a differential efficacy in ACVR1 mutant DIPGs both in vitro and in vivo in response to the compounds LDN-193189 and LDN214117, representing distinct chemotypes, and with concurrent downstream pathway inhibition. Although both compounds penetrate the CNS at doses able to elicit a response, the effects on survival in our orthotopic xenografts remains modest, with an extension of only 14 days. We hypothesis that combining ACVR1 inhibitors with other agents will lead to a prolonged response that may be significantly more likely to prove beneficial to children in the clinic. We propose to identify and test the most effective combinations through rational candidate and screening approaches in vitro and in vivo. This will be underpinned by our expertise in disease biology and genomics, as well as an innovative analytical approaches to identify novel interactions. 

Description of Research Proposal

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer gravida non felis non euismod. Fusce finibus aliquet consequat. Nam ac metus bibendum, iaculis purus sed, suscipit ligula. Proin et nisi libero. Mauris non urna urna. Nullam augue eros, fringilla sed mauris vitae, porta tincidunt risus. Aliquam sed tincidunt sem. Quisque lacinia quam tortor, imperdiet efficitur odio iaculis in. Sed ultricies condimentum volutpat. Vivamus dignissim faucibus porta.

Curabitur ut ipsum non odio malesuada vulputate. Morbi maximus, est eu lobortis molestie, tortor sapien hendrerit nisi, in cursus odio diam ut odio. Fusce pulvinar volutpat velit. Aliquam erat volutpat. Integer rhoncus mollis suscipit. Praesent non ipsum mollis, finibus nunc a, scelerisque nibh. In feugiat iaculis velit, eu semper lacus dignissim nec. Praesent vitae nisi leo. Cras venenatis dictum magna ut semper. Sed eget eros nibh. Sed vitae quam sed dolor faucibus elementum. Curabitur interdum porttitor finibus. Nullam tincidunt odio lectus, sit amet rhoncus libero dapibus sed. Sed mollis egestas enim, vel porta tortor volutpat eget.

Morbi orci urna, ornare non pretium eget, pulvinar eget magna. Ut consectetur efficitur varius. Fusce ac aliquet mauris, at mattis ligula. Quisque est libero, interdum id orci et, ornare luctus diam. Proin commodo lectus id accumsan blandit. Nulla eu turpis interdum, luctus ante ac, imperdiet tellus. In semper enim eu tristique aliquam.

Integer fermentum vestibulum lacinia. Duis id aliquam nibh, ut mattis leo. Nulla ac dui at sapien posuere facilisis ut quis ex. Aliquam vestibulum blandit tristique. Integer pretium dui ac nulla accumsan, et finibus velit euismod. Proin placerat, nunc eu sodales facilisis, tellus justo efficitur risus, non blandit diam nulla ac ligula. Aliquam ullamcorper quam leo, porttitor dictum ex tempor ac. Ut efficitur, justo et auctor volutpat, ex ex pulvinar est, sed consequat turpis leo nec ipsum. Nunc tempor, turpis ut ullamcorper tempor, dolor dui varius dui, et congue quam nisi vel nunc.

Class aptent taciti sociosqu ad litora torquent per conubia nostra, per inceptos himenaeos. Donec faucibus, turpis sit amet maximus dapibus, sapien nisl bibendum turpis, pharetra commodo tellus libero vel nulla. Sed nec velit viverra, congue sapien et, gravida libero. Proin eget ante eget turpis egestas accumsan. Aliquam arcu nibh, aliquam rhoncus vulputate in, pellentesque at sem. Maecenas cursus tempus nibh id tempus. Mauris dolor sapien, lacinia sit amet condimentum at, dapibus eget lectus. Phasellus vel pellentesque ex. Nunc aliquam in ligula at tristique. In mollis suscipit felis eu finibus. Nullam non dignissim nibh, nec suscipit ex. Suspendisse tincidunt et mauris id finibus. Aliquam vehicula a sem quis venenatis.

Suspendisse leo odio, rutrum et viverra ut, consequat finibus enim. Vivamus dolor nisl, viverra eu egestas vel, blandit in nulla. Curabitur auctor purus non est volutpat bibendum. Proin fringilla magna sed metus maximus, in dictum neque suscipit. Sed ornare ut mi ut sodales. Nulla efficitur urna nunc, non molestie nunc egestas ut. Nunc arcu lorem, semper ut tincidunt ac, eleifend quis elit.

Sed at tortor et tortor tincidunt feugiat id in dui. Vivamus eget justo nisl. Aenean congue laoreet nisl a elementum. Nunc consectetur velit non ligula sollicitudin, quis eleifend urna sollicitudin. Sed tincidunt, nisl quis varius venenatis, dui massa condimentum tellus, sed sollicitudin diam magna mollis augue. Sed venenatis commodo purus id malesuada. Aenean volutpat elit vel gravida consectetur. Vestibulum diam quam, lacinia ac tortor eget, tincidunt dapibus dui. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas. Proin nisl leo, pretium sed arcu imperdiet, hendrerit sollicitudin sem. Duis non magna at nunc sagittis ullamcorper a id est. Maecenas cursus nisl in faucibus hendrerit.

Sed hendrerit vitae purus et tempor. Aenean vitae varius velit. Nullam aliquet ipsum elit. Mauris vestibulum purus et metus imperdiet, quis gravida eros pretium. Curabitur rutrum nunc vitae tincidunt condimentum. Aenean sit amet augue velit. Nunc tristique quis lorem id pharetra. Pellentesque sollicitudin, eros sed egestas rutrum, nulla nisl sodales elit, ut imperdiet nunc lectus sit amet nulla. Ut malesuada finibus libero. Curabitur mi dolor, sollicitudin quis bibendum quis, dictum sed enim.

Pellentesque nibh erat, egestas sit amet sagittis malesuada, rhoncus at neque. Mauris maximus commodo tortor, non egestas magna finibus vitae. Sed hendrerit nulla vel venenatis tempor. Suspendisse tristique tincidunt libero et placerat. Nam tincidunt condimentum lorem, vel pharetra est iaculis sed. Nullam ac tincidunt orci. Quisque pharetra ut sem sit amet aliquam. Phasellus risus libero, varius in condimentum vel, commodo id ipsum. Aliquam in metus cursus, mattis diam ut, aliquam magna. Suspendisse facilisis dui et orci varius, suscipit facilisis augue dapibus. In eget nibh ipsum. Suspendisse eget pharetra est, quis condimentum felis. Fusce scelerisque congue libero, sed aliquam mi elementum a. Etiam scelerisque ante non auctor porta. Nam eu nunc id ex finibus dictum. Praesent dui ex, dictum ac massa eget, rutrum gravida nisi.

Sed egestas arcu in dui euismod, eget faucibus massa iaculis. Etiam efficitur lectus et purus lobortis, ac blandit eros rutrum. Proin bibendum consectetur leo vel gravida. Etiam et ultricies sapien. Nam lacinia tellus erat, id facilisis est consequat et. Morbi quis risus in neque iaculis pharetra ut consectetur libero. Aenean feugiat tempor mi eu posuere.

Budget

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer gravida non felis non euismod. Fusce finibus aliquet consequat. Nam ac metus bibendum, iaculis purus sed, suscipit ligula. Proin et nisi libero. Mauris non urna urna. Nullam augue eros, fringilla sed mauris vitae, porta tincidunt risus. Aliquam sed tincidunt sem. Quisque lacinia quam tortor, imperdiet efficitur odio iaculis in. Sed ultricies condimentum volutpat. Vivamus dignissim faucibus porta.

Curabitur ut ipsum non odio malesuada vulputate. Morbi maximus, est eu lobortis molestie, tortor sapien hendrerit nisi, in cursus odio diam ut odio. Fusce pulvinar volutpat velit. Aliquam erat volutpat. Integer rhoncus mollis suscipit. Praesent non ipsum mollis, finibus nunc a, scelerisque nibh. In feugiat iaculis velit, eu semper lacus dignissim nec. Praesent vitae nisi leo. Cras venenatis dictum magna ut semper. Sed eget eros nibh. Sed vitae quam sed dolor faucibus elementum. Curabitur interdum porttitor finibus. Nullam tincidunt odio lectus, sit amet rhoncus libero dapibus sed. Sed mollis egestas enim, vel porta tortor volutpat eget.

Morbi orci urna, ornare non pretium eget, pulvinar eget magna. Ut consectetur efficitur varius. Fusce ac aliquet mauris, at mattis ligula. Quisque est libero, interdum id orci et, ornare luctus diam. Proin commodo lectus id accumsan blandit. Nulla eu turpis interdum, luctus ante ac, imperdiet tellus. In semper enim eu tristique aliquam.

Collaborations and Conflicts of Interest

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer gravida non felis non euismod. Fusce finibus aliquet consequat. Nam ac metus bibendum, iaculis purus sed, suscipit ligula. Proin et nisi libero. Mauris non urna urna. Nullam augue eros, fringilla sed mauris vitae, porta tincidunt risus. Aliquam sed tincidunt sem. Quisque lacinia quam tortor, imperdiet efficitur odio iaculis in. Sed ultricies condimentum volutpat. Vivamus dignissim faucibus porta.

Curabitur ut ipsum non odio malesuada vulputate. Morbi maximus, est eu lobortis molestie, tortor sapien hendrerit nisi, in cursus odio diam ut odio. Fusce pulvinar volutpat velit. Aliquam erat volutpat. Integer rhoncus mollis suscipit. Praesent non ipsum mollis, finibus nunc a, scelerisque nibh. In feugiat iaculis velit, eu semper lacus dignissim nec. Praesent vitae nisi leo. Cras venenatis dictum magna ut semper. Sed eget eros nibh. Sed vitae quam sed dolor faucibus elementum. Curabitur interdum porttitor finibus. Nullam tincidunt odio lectus, sit amet rhoncus libero dapibus sed. Sed mollis egestas enim, vel porta tortor volutpat eget.